求是西湖学会:结构生物学专场

 

1970年代初期,我国科学工作者测定了亚洲地区第一个蛋白质晶体结构——猪胰岛素三方二锌晶体结构,成为结构生物学研究在中国历史发展的起点。近年来,中国在结构生物学领域不断涌现出一大批具有国际影响力的高水平的结构生物学家,产生了一大批高水平结构生物学研究成果,关于结构生物学的报道也频繁出现在各种媒体上。

但是,结构生物学是什么?对于一般的读者来说,这还是一个比较模糊的概念。结构生物学在生物学研究中处于一个什么样的位置?与其他生物学研究有什么样的联系?结构生物学未来的发展会是什么样子?这恐怕是很多对结构生物学感兴趣的读者很容易产生疑问的几个方面。

6月26日,由求是科技基金会、西湖教育基金会和清华大学结构生物学高精尖创新中心联合举办的2017年度求是西湖学会结构生物学专场在清华大学召开,包括讲座和圆桌论坛两个环节。讲座分别由清华大学生命科学学院施一公教授、清华大学生命科学学院王宏伟教授、清华大学电子工程系沈渊副教授、清华大学生命科学学院欧光朔研究员所作的报告组成。

圆桌论坛环节由清华大学生命科学学院李雪明研究员担任主持人,围绕结构生物学的概念、不同学科的合作以及学生培养的问题展开讨论,清华大学生命科学学院隋森芳教授、清华大学生命科学学院王宏伟教授、清华大学药学院丁胜教授、清华大学电子工程系黄翊东教授,分别从不同的角度对这些问题进行了探讨。

 

施一公教授致开幕辞

清华大学生命科学学院施一公教授由浩瀚的宇宙之美讲到结构生物学之美。施一公教授进一步通过丰富多彩的图片和实例,为大家讲述了微观之美。从绿色荧光蛋白的发光,到蛋白质晶体的生长过程,再到X射线的衍射等,微观世界的奇妙尽收眼底。接着,施一公教授回顾了结构生物学的研究历史,简要介绍了伦琴发现X射线,劳厄发现晶体的X射线衍射,布拉格父子的布拉格公式,詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克的DNA双螺旋结构,马克斯·佩鲁茨和约翰·肯德鲁获得血红蛋白和肌红蛋白的结构,莱纳斯·鲍林在化学键的工作,以及结构生物学在艾滋病治疗中的应用。之后,施一公教授介绍了近些年来冷冻电镜的发展,并指出冷冻电镜的突破是基于电子直接探测相机的出现以及算法的改进。报告最后,施一公教授展望了结构生物学未来的发展。

 

王宏伟教授报告题目:Cryo-EM structures of human RAD51 recombinase filaments

during catalysis of DNA-strand exchange

清华大学生命科学学院王宏伟教授介绍了如何利用结构生物学的手段来研究一个生物学的问题。双链DNA遭受紫外线或某些化学物质的伤害而产生断裂之后,会启动DNA修复途径,同源重组是其中一项非常重要的修复机制。如果同源重组出问题,常常会引发癌症与遗传缺陷等疾病。因此,对同源重组机理的理解,有助于对癌症等疾病的治疗。人源重组酶RAD51在同源重组修复中具有重要的作用,王宏伟老师课题组通过冷冻电镜单颗粒重构的方法解析了4.4埃RAD51-单链DNA与4.5 埃RAD51-双链DNA的两个复合物的近原子分辨率结构,为理解真核细胞中同源重组相关的工作机理提供了重要的结构基础。

 

沈渊教授报告题目:现代信息技术在生命科学中的两个应用

清华大学电子工程系沈渊副教授介绍了现代信息技术在生命科学中的两个应用。他从上世纪60年代水手号(行星探测器)的历史讲起,通过对比水手4号和水手6号传回地球的火星照片,引出信息技术和其他学科的结合。他讲到,物理学家关注利用先进的技术把更大型的仪器设备送到火星,而数学家则更关注如何通过基于信息论的通信手段,大幅提高回传数据的可靠性。他也提到,结构生物学领域中重要的冷冻电镜,其硬件不断提升的同时,算法是否能够更进一步的优化。沈渊老师以两个电子工程学的工具和理论为例,解释了如何利用电子工程学知识来解决生物学中的问题。一是从信息论的角度来理解DNA高通量测序;二是利用统计推断解决蛋白质重构问题,例如用电子工程领域的粒子滤波技术进行模型重构以及对图像校准。沈渊老师还讲到生命科学中的许多问题可以启发信息科学中新方法的开发与拓展,他期待未来会有更多的新方法应用到生命科学的研究中,从而促进不同学科的交流与合作,培养更多交叉学科的人才。

清华大学电子工程系沈渊副教授介绍了现代信息技术在生命科学中的两个应用。他从上世纪60年代水手号(行星探测器)的历史讲起,通过对比水手4号和水手6号传回地球的火星照片,引出信息技术和其他学科的结合。他讲到,物理学家关注利用先进的技术把更大型的仪器设备送到火星,而数学家则更关注如何通过基于信息论的通信手段,大幅提高回传数据的可靠性。他也提到,结构生物学领域中重要的冷冻电镜,其硬件不断提升的同时,算法是否能够更进一步的优化。沈渊老师以两个电子工程学的工具和理论为例,解释了如何利用电子工程学知识来解决生物学中的问题。一是从信息论的角度来理解DNA高通量测序;二是利用统计推断解决蛋白质重构问题,例如用电子工程领域的粒子滤波技术进行模型重构以及对图像校准。沈渊老师还讲到生命科学中的许多问题可以启发信息科学中新方法的开发与拓展,他期待未来会有更多的新方法应用到生命科学的研究中,从而促进不同学科的交流与合作,培养更多交叉学科的人才。

 

欧光朔教授报告题目:神经前体细胞发育的机制研究

清华大学生命科学学院欧光朔研究员提到结构生物学是当前生物学领域中激动人心的一个领域,很多科学家期待与结构生物学家开展合作。在本次报告中,他主要介绍未来可能与结构生物学家合作的研究工作。他从模式动物线虫开始讲起,介绍了70年代科学家用微分干涉显微镜而揭示的细胞谱系(cell lineage)。他认为将现有的一些新的技术引入到传统的领域里面,可以取得新的发现。近些年来,其实验室开发了活体荧光显微成像技术和条件性基因突变技术,用以研究神经细胞的发育调控机制。70~80年代,科学家利用当时的电镜只能将线虫的神经系统重构出来,而现在利用聚焦离子束扫描电镜三维重构的方法,可以更加系统全面的了解神经系统的组织结构。此外,欧老师还介绍了其研究组通过高分辨的活体成像,揭示出分子马达的运动模式,发现一个微丝成核促进因子影响纤毛的结构以及纤毛内运输,揭示了神经胶质细胞形成的通道可能为纤毛的形成和维持提供重要的微环境。

 


圆桌论坛精彩节选:

“什么是结构生物学

 

圆桌论坛:结构生物学的未来

隋森芳:我是1984年到(清华大学)生物系(任教)的,那时生物系才刚成立。生物大分子的结构研究很早就开始了,比如上世纪五十年代的DNA双螺旋结构,而结构生物学作为一门学科,则是在20世纪90年代后期逐渐形成的。什么是结构生物学?我在给本科生讲生物物理学课程时,谈到一个体会,总觉得生物学的未知领域太多了,肯定有一些非常重要的基本规律,而这些基本规律应该是物理和化学书中没有的。但是生物物理学的已有的研究表明,组成生命系统的生物大分子包括核酸、蛋白质、磷脂等,都遵守已知的物理和化学的基本规律,但是,生物系统里有一个在物理和化学中完全看不到的特征,那就是“生物学的功能”。这是搞物理、固体材料,或者搞化学、高分子材料等感觉不到的。因为那时候条件比较差,我花了至少7~8年的时间,从物理、化学进到生物学,才体会到研究生物的功能。比如核糖体可以合成蛋白质,蛋白酶体可以降解一些变性的蛋白质。这些都是几十个甚至上百个蛋白质核酸,组装在一起完成的生物学功能。而我们做结构生物学的就是要揭示,组成生物系统的每一个生物大分子的物理化学性质是怎么导致它们能够集合在一起具有了生理的功能并进而产生细胞的生命活动。这是我自己的体会,也是我为什么要进到这个领域。

 

隋森芳教授于圆桌论坛

我的另一个体会是技术——结构生物学离不开技术。早期的结构生物学主要是X射线、NMR,而电镜在2000年以前没算到结构生物学里边,因为那时候分辨率很低。只有病毒解析到了近原子分辨率以后,冷冻电镜才真正进入到结构生物学。
所以结构生物学,一大特点就是跟技术相关联,X射线、NMR、电镜,包括现在的单分子、质谱,这些都属于做结构的技术。结构生物学是用物理学或者化学的一些技术研究生物学的问题,这也是结构生物学的另外一大特点。

王宏伟:在座的5位老师,其实只有我是学生物出身的。我对结构生物学这个方向比较感兴趣的是技术上的问题,我们能把它推进到什么层次,从而解决生物学的一些重要问题。技术(在生物学研究中)是非常重要的。如果技术达到一定层次,你会发现以前长期悬而未决的问题,突然间就豁然开朗了。比如我今天讲的RAD51(人源重组酶),已经研究二三十年的时间了,现在就是因为技术到了这个层面,我们才可以去做这样的事情。药物研发也是如此,因为现在电镜的分辨率足够高,所以可以去做一些新设计药物的筛选等。

我觉得结构生物学的目标是通过对三维空间结构的了解,帮助我们去理解生物学的机制。在整个过程当中,技术始终是走在前面的。包括刚刚欧光朔老师谈到的在大尺度的水平上可以看到的东西,比如,现在神经生物学上有人专门研究小鼠的脑,研究几亿个神经细胞之间是如何连接的,这也是结构生物学的问题。把脑的神经网络结构构建出来,帮助我们去理解神经的活动,包括意识的形成、记忆的机制,这些研究也会进一步对计算机科学、信息科学产生影响。所以技术一直向前推进的话,会对我们的研究非常有帮助,这也是我们结构生物学高精尖创新中心一直致力于与其他的专业和院系的老师进行交叉合作的原因,而且初见成效。我们希望把这个刀磨得更快,让更多的结构生物学家们“见神杀神、见鬼杀鬼”。目前我国科学家所使用的结构生物学技术与方法绝大多数都来自于国外。我很希望有一天能开发出我们自己的原创性方法,我觉得这是我们这一代中国的结构生物学家,尤其是从事方法学的结构生物学家应该致力去做的一件事情。

丁胜:我一开始是做化学合成的,在20年前曾做过结构生物学,解过晶体结构,也一直在关注结构生物学。 非常经典的讲法是“结构决定功能”。其实看不到蛋白的结构,我们也可以了解蛋白的功能,包括针对蛋白进行药物开发,这个是一直以来都可以做到的。但是为什么结构生物学还那么重要?我们现在通过合作,使用很多结构生物学的手段来做药物研发。我觉得关键的一点,隋老师刚已讲到,就是你想知道为什么它有这样一个功能,或者讲这样的功能是怎么实现和改变的,知道它的结构是可以更深入地了解它,同时提供新的思路和手段帮助药物研发。

 

李雪明:将来的药物设计与结构生物学的关系会很大吗?

 

丁胜:当然。我觉得,从药物的开发来讲,一直以来可以并不依赖结构,有结构当然会做得更好。但是结构生物学的发展,包括计算化学,人工智能等发展,未来可能就是说可以更精准地、更有效地去发现并且发展一个药物,更多的基于结构,例如很大程度上取代基于靶点的实验药物筛选,基于经验的药物设计优化 。未来,现在的一些发展药物的手段可能会变得过时,我们完全可以基于结构直接去设计从而更有效地去发现药物,而不是经过一个很漫长的失败率比较高的发现和发展过程。

 

黄翊东教授于圆桌论坛

黄翊东:我是今天唯一一个专业离生物最远的老师,就我这个外行来看,结构生物学本身就是一个交叉学科。结构加上生物,它不同于一个单纯的生物,它的特点在结构上。电子工程系有很多跟结构相关的研究,例如固体物理的研究,不管是金属还是非金属,都是原子,原子里边有质子有中子,外边有电子,就是因为它的排列不一样,结构不一样,才产生了这么丰富的自然界。所以我想这实际上是一个发展交叉学科的方向,我们电子工程系也在研究结构,也在用电镜,一定有很多共同的语言。那么怎样把结构的信息获取来,从物理层面获取来的信息又该怎样去处理?刚才王老师也讲了很多生物的奥秘,需要新的研究手段,物理加数学,算法变一变,可能获得的信息量就一下增大很多,在很短的时间里就能获得很高精度的结果。我们现在还有另外两部分的合作,一部分我们希望用光来操控粒子,操控结构,不仅仅是获得结构的信息,反过来光是有光力作用的,蜗旋光是旋转的,能否想办法把DNA链的两头固定住,再把它拉开,然后转过来拍个照片等。另一部分是图像的识别,我们能不能有图像的自动识别。因为我们在做人工智能大数据,不仅是图像,还可以做视频的智能识别,比如很容易地可以将一个人从复杂环境中识别出来,这种技术是否有可能用来做结构的识别。

 

李雪明:结构生物学在生物学中的位置是什么样的?

 

王宏伟教授于圆桌论坛

王宏伟:我其实并不认为我是结构生物学家,我一直认为我就是个生物学家,只是用结构生物学去研究生物学的问题。结构生物学可以做到眼见为实。生物学家应当花更多的时间去琢磨实验是什么?假说是什么?怎么去验证?即使是结构生物学,目前的工具已经很好用了,它仍然是一个帮助你去理解问题的一种方式。如果有一天我们结构生物学解析结构变得不那么难的时候,我们怎么办?所以,我觉得最重要的问题是,我们始终不能满足于现状。对同学们来讲,我认为现在大家要关注的就是两件事情,第一,最重要的生物学问题是什么;第二,要始终关注技术的最前沿。30年前隋老师决定做电镜的时候,中国只有3到4个研究组在用电镜作为手段去研究生物大分子的结构。那时候冷冻电镜是一个非常冷门的专业。正是因为他们——领域的先行者的努力,我们的技术才一直在向前发展。

 

结构生物学的技术推动力与交叉学科

 

丁胜:通常做法是提出新的挑战,有足够的投入,从而推动一个领域或者学科的发展。交叉,实际上是一个相对而言比较容易使用的手段。因为很多的思路,完全可以从一个系统进入到另外一个系统,借助一个学科中的某些思路和手段,延伸到另外一个学科。但这是推动领域的一种局限性的方式,有些东西可能需要长时间的积累才会有更大的突破。

王宏伟:在16世纪,那时候还没有数学、物理、化学这些明确的学科划分,只知道它们统称自然哲学。现在的物理、化学、生物学等都是通过交叉的方式逐渐演化成一个学科的。现在最怕的是大家都在自己的领域里,觉得做得挺好,不去跟别人交流,别人做的东西也不愿意听,就觉得我是这个领域的老大。如果是这样的话,你最后就一定会被淘汰。一个学科的推动,其实是需要有这样的一些人,愿意去交流,愿意去追求,很多新的学科增长点就是这么增长起来的。我觉得促进学科交叉的很重要的一点,就是我们这些做研究的人,自己要有这种open-mind(开放的思想),要跟人去交流,跟人去沟通。我经常劝我的学生们,去隔壁宿舍的同学那看看聊聊,(邻居)可能不是生命学院的,也不是医学院的,可能是物理系的,也可能是电子系的,你去看看他们在干嘛。其实这很重要,你可能会因此交上一些很有意思的朋友。你会发现这种交流对你事业的发展也有帮助,甚至对整个学科的建设都是有帮助的。

黄翊东:我也特别赞成,交叉学科的推动交流非常重要。得有一批人愿意跨出自己的学科,所以我也特别希望在座的各位跨出生物,你们就会超越生物,把不同学科的优势结合起来。我们系的课程,请施一公老师、李雪明老师来讲课,同学们虽然听得很陌生,但是他们会找到一个切入点,找到他们感兴趣的,从而进行合作。今天沈渊老师讲的也是专业的内容,在座的各位听着可能也很陌生,但是有可能会你们打开一个窗口,那么经常这样的交流就会产生一些在中间翻译(不同学科或领域)的人。

 

观众提问:我们是否夸大了结构生物学在学科中的位置,结构生物学的不足是什么?

丁胜:结构生物学到底能够回答什么问题,就是刚才我们一直讨论的。生物学实际上是非常广泛的,不同的方法,解决不同层面的问题,所以你可以有更多的思考。假如你关注的是技术,这个技术怎么不断地被推动,怎么不断的有新的突破。如果仅仅是用技术的话,那么你可以更多地提出针对科学问题的不同科学假设。

李雪明:我个人觉得结构生物学是整个体系中的一个点,但这一个点有很多时候可以发挥一个非常关键的作用,换句话说就是一个点的突破,带动了其他的点的突破。

 

观众提问:结构生物学在植物抗病育种方面是不是有更广阔的应用,或者是说结构生物学对于我们国家的农业发展是不是会有一个很好的平台?

 

丁胜教授于圆桌论坛

丁胜:这是一个很好的问题,我觉得挺有启发的。植物怎么抗病,我并不太清楚,我可以讲一下人怎么抗病的一个例子。艾滋病的疫苗现在怎么做,实际上是通过结构生物学去解决,将能够抵御艾滋病病毒感染的人的抗体分离出来,进而将抗体的结构解析出来。获得抗体的结构,就知道了怎么去设计抗原,从而使对应的抗体能够产生出来,也就是说你可以基于这个结构设计抗原。我觉得植物抗病毒可能有类似的一个思路。

 

王宏伟:其实这是两个不同层次的问题,生物学科本身是基础研究。植物生物学本身也有很多重要的知识,关键在于你把你从事的科研领域、科研方向、科研课题中的问题,如何与其它的相关的技术和科研方向和领域结合起来。所以这个问题应该问给你自己。

丁胜:不同的领域有很多的知识点,你尝试去连接两个点,就相当于提出了一个科学假设。接着你去验证这个科学假设,如果验证了,就是说把一个知识连接到另外一个知识。你怎么连接不同的知识点,这种连接到底是不是可行的,那么就需要你提出问题和科学假设。

 

结构生物学的未来发展与人才培养

 

李雪明教授主持圆桌论坛

 

李雪明:今天最后一个话题是结构生物学的未来发发展与人才培养。我感觉结构生物学的未来发展,一个比较大的目标,就是希望能做一些在生理状态下的大分子的结构或者细胞的结构,或者说未来一些技术的突破对结构生物学的发展。

丁胜:我觉得结构生物学的未来发展,假如说以后真的能做到,当你有一个样本,随后就出现了一个结构,结构生物学变成一个比较常规的生物学手段,这是有可能实现的。另一方面,从序列直接到一个结构,我觉得未来也有可能。这可能需要完全理解蛋白折叠的原理和可以精确的计算,或者说有足够的数据,可以去帮助做这个事情。如果做不到,到时候可以做到高分辨率的结构,从交叉学科的角度助力结构生物学的发展。

李雪明:所以说学科的交叉是推动结构生物学发展的一个动力,能让我们集中想法,以及通过交叉交流,促使新想法的产生。

黄翊东:交叉人才的培养应该是交叉学科比较根本的一步。清华有这样的优势,现在学校在推进大类招生,这种交叉人才的培养我觉得可以从本科开始。我们这次课程改革之后给其他院系的课程开放了一些的学分,希望我们的学生选择自己感兴趣的学科课程,实现交叉学科人才的培养,这是比较根本的。

王宏伟:交叉学科实际上是一个自下而上的过程,因为没有人知道在哪个学科、哪个方向去做交叉一定会有很大的突破。新的方向其实都是一点点做出来的。所以我的建议是,大家要敢于突破自己,做别人没做过的东西。我们中国人容易陷入这样的一个误区,因为大家都是通过考试考上来的,都是一直有标准答案的。我们中国的学生绝对不怕苦,只要你说这个事有人能做出来,他也一定能给你做出来。但是你要他做没人做过的,中国的学生往往会犹豫,说万一我要做不出来呢?所以我觉得我们中国的学生应该勇敢一点,当然也不只是学生,我们自己也是一样,要敢去做别人从来没做过的东西。

 

教授合影:左起李雪明教授、王宏伟教授、隋森芳教授、丁胜教授、黄翊东教授、沈渊教授

 

求是西湖学会”由求是科技基金会西湖教育基金会共同成立,期冀为科学家提供深度交流平台,演讲者在多领域进行独到解读与展望,与会同行有启迪、有碰撞、有感悟、有收获。求是西湖学会不仅仅是求是人的团圆,更是科学界的盛会。我们殷切期望,藉此为中国科学共同体的良性成长注入持续发展动力。首届“求是西湖学会”于2016年在北京大学举办,围绕2016 年度“求是杰出科学家”大奖主题展开,分设数学、物理、化学三个学科主题,内容包括讲座、圆桌论坛以及由2016 年度“求是杰出科学家奖”两位得主参与的“求是西湖论坛”。本届学会围绕“结构生物学的未来”主题展开,由求是杰出青年学者、清华大学生命科学学院李雪明研究员和求是杰出青年学者、清华大学电子工程系沈渊副教授担任组织者;同时,大会邀请到清华大学副校长施一公、生命科学学院院长王宏伟、中科院院士隋森芳、生命科学学院研究员欧光朔、药学院院长丁胜、电子工程系主任黄翊东担任嘉宾。大会包括讲座和圆桌论坛两个环节,希望通过此次大会来阐述结构生物学在生物研究中的地位,结构生物学的前沿发展,以及探讨交叉学科对结构生物学发展的影响和推动,从而促进不同学科的交流与合作。

 

清华大学结构生物学高精尖创新中心由北京市教委组织成立,是首批13个北京市高校高精尖创新中心之一。中心以清华大学为依托和牵头单位,与北京工业大学共建。清华大学是我国重要的高等教育、科学研究和技术开发基地,肩负着为中国培养高层次人才、取得高水平科研成果、促进国民经济建设的重要责任。清华大学结构生物学团队正是在前辈的基础上,在这百年难觅的历史机遇中凝聚、成长、壮大并逐渐展示其国际影响力。中心的首位主任是世界著名的结构生物学家施一公教授,目前有20个独立实验室,在站博士后40余人,博士研究生200余人,研究工作涵盖了现代结构生物学的诸多前沿领域,包括生物大分子机器、与疾病相关膜蛋白、肿瘤抑制因子、细胞凋亡调节蛋白和糖尿病药物靶点蛋白等重要生物大分子的结构与功能研究,并做出了一系列具有国际影响力的工作。中心自2015年10月成立以来,在《自然》、《科学》和《细胞》上以清华大学为通讯作者发表高水平研究论文23篇,产生了较大的国际影响,为我国结构生物学的发展做出了贡献。

依托北京市教委,整合清华大学和北京工业大学优势力量,清华大学结构生物学高精尖创新中心为结构生物学与健康产业提供了一个最佳载体。中心通过集成多学科优势,有机融合技术方法开发与基础科研应用和后期转化,将有可能在未来5-10年内发明出一系列原创性的具有深远影响的结构生物学新技术新方法。中心的主要任务是探索学科交叉、校际合作、高校与地方政府合作,有机整合技术开发、基础研究、成果转化,建设在长时间内世界领先的结构生物学中心,产生一批在科学史上具有影响力的原创性科学成果,并且在基础研究和技术开发的基础上,促进北京地区生物技术、生物制药产业等健康相关产业的发展,为中国生物学家融入国际大舞台搭建一个良好的平台。

 

原文链接:结构生物学曝光度那么高,可它到底是什么? | 求是西湖学会

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